浅谈制药企业中的发酵工艺优化
中图分类号：TQ465.1 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2017）10-0187-01
目前制药企业发酵技术的提高主要是菌种的不断改良及工艺优化，因菌种改良需配备较强的技术人员及设备设施，成本投资巨大，所以工艺优化就成为制药人员提高发酵指标的最有效的技术手段。
1 优化培养基配方
（1）优化碳氮比例，尤其重视有机氮源。培养基中合适的碳氮比例对菌体的生长繁殖及产物合成影响极为明显。碳源过多，容易导致pH过低，不足则会引起菌体衰老甚至自溶。氮源过多，微生物生长旺盛，影响产物的积累，过少则菌丝量过少。目前抗生素发酵中，许多微量元素必须靠有机氮源补充，但因其大部分为农副产品，受产地、工艺、运输及贮存等条件的不一样质量各异。企业应该不断试验、一旦确定厂家建议不要轻易更改，每次收料前做好质量复核，每批留样跟踪生产使用情况，做好及时反馈[1]。（2）重点关注培养基pH控制，因不同菌体工艺pH不同，单纯的配料很难达到，常常采用加酸碱的方法来调节，目前很多企业采用生理酸性物质如硫酸铵和生理碱性物质氨水来控制，调节pH同时补充氮源，用缓冲剂如碳酸钙作为缓冲液稳定pH。在青霉素发酵中，常用葡萄糖和氨水来均衡，葡萄糖为自控系统流加，氨水采用少量间歇或少量自动流加，避免一次加入过量造成局部偏碱，造成对菌体的伤害。
2 合适的温度
（1）提高自身菌体耐受温度，目前制药企业对自己生产的抗生素菌?N所需最合适温度研究比较透彻，菌种的更新换代提高其耐受温度，可以减少炎热天气降温的设备能耗，同时又可以降低污染杂菌几率，对生产水平提高及成本降低均有益处。这是不同制药企业必须认真研究的方向。（2）探索不同时期不同温度控制，灭菌时对培养基破坏严重，需要寻找既能保证无菌又尽可能小的降低培养基破坏程度的平衡温度及压力。一般来讲发酵培养过程中菌体生长温度略高可以加快菌丝繁殖，但是温度过高（俗称发烧）易导致菌丝自溶严重影响代谢产物的产出，尤其是后期发酵。
3 优化pH指标
合适的pH可以加快各种酶的反应，适宜菌体生长及代谢产物的产出，为了达到最佳生产，抗生素生产必须根据菌种特性选择不同的pH。（1）消毒前后pH的控制，在消毒时选择合适的pH，，减少对pH敏感的原材料的破坏，消毒后通酸碱调节，如青霉素发酵生产中消前pH4.5-5.0左右，消后加氨水至5.5-6.0左右，大大减少了培养基营养物质的破坏。（2）注意营养物质利用对pH的影响，通过在不同发酵周期调整不同的pH，可以减少杂质的产生。培养过程中pH变化是菌体对碳源、氮源物质的利用造成的，产生的有机酸，如丙酮酸、乳酸、乙酸等积累使pH下降。补料过程中pH通过添加葡萄糖、玉米桨等物料进行调节比单纯的通酸碱对提高发酵水平有利。（3）重视后期到放罐pH控制，因其对后面的过滤影响较大[2]。
4 溶氧工艺的优化
（1）根据发酵周期调节变频、通气量、罐压等调节溶氧。如果发酵罐罐体较深，搅拌功率大，通气孔多，溶氧就高。但是过大的搅拌速度，容易造成菌丝自溶化稀，导致逃液甚至污染杂菌，企业选定设备时需综合考虑。（2）通过补料可以缓解溶氧，通过合适的补料时间和补料量控制可达到调节溶氧的效果。比如青霉素生产中，减少滴加豆油和放慢补糖速率可有效提高溶氧。（3）通过提高空压提高溶氧，因为空压提高需要消耗较多的能源，实际运行不经济，制药企业一般都是根据公司品种合理安排高低压空气供应。
5 优化补料控制
（1）通过仪表参数来控制补料的流速，在青霉素的发酵中，通过控制溶氧的稳定及液面情况来调节液糖加量；（2）通过检测指标调整补料量，比如头孢菌素发酵重点是补油后的过程控制管理，要根据残油及其它的指标调整补油量，制定补油上限。
6 重视灭菌工艺
（1）温度及时间是灭菌的关键应重视。一般来讲温度越高，灭菌时间越长灭菌效果越好，但是对培养基的破坏也越高。根据菌种不同，寻找无菌和营养之间的最佳平衡点是制药企业需要长期攻关的工作。（2）分析导致染菌的原因，大致为设备、管道、灭菌不彻底、阀门泄漏、空气净化不好、后补物料或接种带菌等。其中空气净化失效带菌在众多染菌实例中所占比例最大，所以一定保持空气干燥洁净。在夏季，许多制药企业规定加大频次除湿或更换空气过滤器来保证无菌。
7 结语
目前发酵生产工艺参数众多，各参数之间相辅相成，实际生产中，一定要综合考虑，不断积累生产经验，通过现象剖析本质原因，从而不断优化各种工艺参数，提高发酵生产水平。
