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疫情下突发传染性疾病相关临床研究

出处:论文网
时间:2021-01-15

疫情下突发传染性疾病相关临床研究

  我国国家卫生健康委员会已将新型冠状病毒肺炎(CoronaVirusDisease2019,COVID-19,以下简称新冠肺炎)纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并采取甲类传染病的预防、控制措施[1-2]。其可能的传播方式是经飞沫传播、接触传播以及不同大小的呼吸道气溶胶近距离传播[3]。目前没有确认有效的抗病毒治疗方法[4]。截至2020年4月23日,我国累计确诊84302例,累计死亡4642例,海外累计确诊2551464例,累计死亡179695例[5],新冠肺炎在我国已基本控制,但海外形势仍很严峻。在突发传染病疫情暴发之际,通常面临问题是临床一线缺乏有效安全的防治用药,迫切需要开展临床研究寻找有效的治疗办法;而另一方面,临床研究必须满足相关的法律、法规和要求。如何能在突发传染性疾病疫情下,快速、有效、合规地组织和完成临床研究,保证临床试验规范,结果科学可靠,保护受试者的权益并保障其安全,需要监管部门、研究人员和受试者等共同努力。本文以新冠肺炎为例,就突发传染性疾病疫情下开展相关临床研究面临的伦理问题与大家探讨。

  1突发传染病临床研究的迫切性对传统伦理审查方式的挑战

  1.1是否适合简易审查程序

  新冠肺炎是新发的、突发的传染病,目前以对症支持治疗为主,无针对性的抗病毒治疗方法和疫苗,制约了临床形成快速有效的救治方案,因此需要快速组织临床研究,以了解疾病流行病学特点、筛选和优化有效的治疗药物和方案;同时随着疫情控制,临床研究也将错失研究的时机,如果临床研究不能在这个流行季取得进展,等到下次疫情再暴发时,同样使我们束手无策。因此迅速开展临床研究势在必行,作为临床研究前端的伦理审查也需要快速有效组织。那么疫情突发、时间紧迫,伦理委员会是否可以简易审查程序的方式进行伦理审查呢?通常伦理委员会定期安排伦理审查,对于首次提交伦理审查的临床研究项目,一般应采用会议审查方式,对于研究风险不大于最小风险,不涉及弱势群体和个人隐私及敏感性问题的研究可考虑简易审查程序[6]。原国家卫生和计划生育委员会《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》“伦理审查时应当通过会议审查方式,充分讨论达成一致意见”[7]。在中国临床研究注册中心注册的关于新冠肺炎的临床研究涉及上市药的新适应证开发、干细胞研究等,显然,绝大多数新冠肺炎相关临床研究非不大于最小风险的研究,因此不适用于快速审查,各种以疫情突发、研究紧迫为理由而采用简易审查程序也与现行的伦理审查办法相悖。在紧急情况下,建议对于初审的研究项目应该开启适当的绿色通道和“加急审查”机制,即“加急”的程序和适当的伦理讨论过程。这与“简易程序审查”含义不同,“加急”特指安排审查时间上的缩短,即尽快审查,而简易程序则更强调程序上的简易,不是符合法定人数的会议审查[8]。

  1.2远程会议模式的应用

  面对突发而至的疫情,控制疫情的主要措施之一是切断传播途径[3],减少人群聚集,那么现场的伦理会议审查是否可行与合适?首先,任何的人群聚集都有可能使参会人员染疫,扩大疫情,委员到开会现场的途中有被病原体感染的风险,开会的过程中,有呼吸道传播的风险,也有接触污染的会议资料等风险。其次,委员也可能去支援疫区,或者被隔离,这些因素也给符合法定参会人数的现场审查会议带来困难。与此同时,网络交流技术取得了很大成绩,线上会议工具也给线上会议提供了众多选择,保证会议的图像和语音满足会议要求。因此,突发传染性疾病疫情下,建议伦理审查会议可选择线上会议或者线下线上相结合的形式。世界中医药联合会医学伦理审查委员会组织专家编写了《采用远程会议模式实施伦理审查的操作指引》[9],为线上会议执行提供了可借鉴的操作规范。

  1.3中心伦理审查或区域伦理审查的推进

  临床研究多中心合作实施已成为常态,各个中心机构伦理委员会各自审查给研究的实施造成了负担,可能使项目启动延迟。2017年中共中央办公厅和国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确指出,要完善伦理委员会机制、提高伦理审查效率。文件出台后,行业积极响应,各地成立了多个区域伦理委员会,但是区域伦理委员会真正开展伦理审查工作的非常少。自新冠疫情暴发以来区域伦理审查也有了突破性进展,在中国临床试验注册中心(www.chictr.org.cn/)注册的牵头单位为成都中医药大学附属医院2项临床研究(注册号为ChiCTR2000029549和ChiCTR2000029550)均由四川中医药区域伦理审查委员会审批通过,说明区域伦理委员会是可以在提高审查效率上有所作为的。如果各区域伦理委员会能够有效利用契机,可以在机制探索、工作推进上实现突破。此次新冠肺炎以来,各地已紧急启动了一批新冠肺炎相关临床研究,截至2020年2月19日,在中国临床试验注册中心注册的新型冠状病毒感染相关临床研究达165项,而且多项研究为多中心,因此对于多中心伦理审查效率的需求更为迫切。中心伦理协作审查机制体现了优势,北京市卫生健康委员会发出倡议率先在北京市组建了北京市医学伦理审查互认联盟并制定了互认规则和具体实施方案,要求伦理审查互认联盟成员单位接受中心伦理的审查意见。北京市卫生健康委员会的举措提高了伦理审查的效率,推动了伦理审查互认落地,也可以认为新冠疫情对伦理审查紧迫性的需求促进了伦理审查互认工作的实质性进展。

  2平衡研究者疫情下救治保障与参加临床研究的冲突

  作为一种新发突发急性传染病,新冠肺炎疫情暴发之际,患者激增,临床面临着能收治感染者的医院不足、床位不足、医护人员不足、防护用具不足和消毒隔离不足等资源严重不足的问题。研究人员本身承担着繁重的医疗工作超负荷运转,而同时可能没有时间和精力完成临床研究实施中与受试者沟通知情同意并获得受试者签字、入组筛查、按方案访视要求完成各个访视点的观察等临床研究任务,因此使得研究者没有充足的时间和精力履行关心临床研究受试者的义务,履行按照方案要求完成临床研究获得真实有效试验数据的职责。因此,在疫情早期研究者救治保障与参加研究的时间和精力有很大的冲突,由此带来的隐患是受试者保护不充分、临床研究的质量不可靠。

  应对这种现状,在突发新发传染病疫情下,开展相关临床研究应做哪些准备?首先,加大临床医护人员的投入。疫情早期,在人员严重不足的情况下,保证临床救治的需要高于任何研究的需要,临床的数据可以通过个案报道、回顾性研究等作为研究资料的一部分。随着国家医疗资源的调配和投入增大,短缺和不足的情况缓解,给临床研究的开展提供了必要的人员和条件的支持。其次,前线与后方通力合作。在门诊或者病房收治新冠肺炎的临床人员只负责知情同意、入组筛查、获取临床标本或其他必须在现场才能获得的数据,在非一线的研究者或者不直接接触受试者的研究人员负责方案等设计、采集远程可获取的数据,或者非现场可以获得的数据,填写病例报告表等。研究团队形成有效的合作,使一线工作的研究者能有效地平衡临床与研究在时间和精力上的分配。另外在疫区以外的定点收治医院开展临床研究时,由于人员相对充裕,可以在一线派驻专职的研究者负责临床研究的实施,从而不分散临床医生的精力,保障临床救治和临床研究平行有序进行。第三,研究方案设计充分考虑疫情突发性特点和疫情防控的特殊性。研究目标集中、实施步骤简单、可操作性强的研究方案更容易操作和执行。研究的访视点和访视内容在能回答研究目的的基础上,尽可能减少在现场实施的操作,减少只能在现场获取的数据,比如研究者在现场需要填写很多量表可能会占用研究者较多的时间和精力。而另一些指标,如使用呼吸机的时间、病毒转阴时间、转为危重型的例数等数据,可以在常规病例中获取数据,则不需要在研究现场占用研究者宝贵的时间和精力。还有如果需要采集受试者症状等数据,在不影响数据准确性和受试者病情允许的情况下,采用医患共建的病例模式,由受试者填写,采用手机等上传数据,不仅可以减轻现场的研究者工作量,同时也获得了研究关心的数据。

  3突发传染病疫情下受试者的知情同意

  伦理审查与知情同意书是保障受试者权益的重要措施,在大多数情况下,研究开始前受试者自愿签署书面的知情同意书,作为受试者自愿参加研究的证明文件。然而,新发、突发、传染、病情可能进展迅速以及危重症使受试者自主知情决策能力减弱或丧失等情形,导致研究者在知情告知和获得同意的过程中也面临一些困难和考验:传染病的特点决定了在隔离病房签署的知情同意书可能会造成文书的污染;危重症潜在受试者无知情能力,而且处于隔离病房,家属不在左右,因此受试者本人和法定代理人在知情同意书签字都不易实现;研究者与染疫受试者接触的时间越长越会增加被传染的风险等。基于以上情形,该如何看待新发、突发传染病下的知情同意。

  3.1受试者的自愿同意绝对必要

  通常情况下受试者的自愿同意绝对必要,有知情同意能力的个体作为受试者参加医学研究必须是自愿的,这是基于赫尔辛基宣言、纽伦堡法典、贝尔蒙报告等伦理准则所要求的。知情同意是临床研究的基本要求,任何以操作不便、没有精力、增加传染性等原因申请免除知情同意的情形均不符合伦理原则的要求,知情同意是必要条件。

  3.2不拘于知情同意书签署,更要强调知情同意

  从保护受试者的角度,更应该强调的是知情告知内容的充分完整和受试者同意,在充分告知、自主选择基础上的知情同意,而不只是获得签字后的知情同意书。赫尔辛基宣言提到“在确保潜在研究受试者理解了告知信息后,医生或其他适当的有资格的人员必须寻求其自主的知情同意,最好是书面形式。如果不能以书面形式表达同意,非书面同意必须被正式记录并有见证”。这里并没有强调一定是书面的知情同意书,那么如果签字的知情同意书在目前的病房管理条件下很大程度上会造成二次污染和疫情的传播,采用有见证和记录的情况下的免除知情同意书签字是可以接受的;同样对于无知情能力的危重症受试者,电话联系获得其法定代理人同意后,进入临床研究,也是可以接受的。需要注意的是,获取知情过程的视频或语音文件、电话录音文件需要保存,获取的形式和过程需要记录。已经有一些临床研究做了这样的考虑,在中国临床试验注册中心(www.chictr.org.cn/)平台,一些研究在纳入标准明确知情同意书,而另一些研究只是提到“知情同意”。以上建议并非不赞同书面形式的知情同意书,只是希望在保护受试者的前提下,使临床研究更顺利,给研究者提供更多选择。当然“最好是书面形式”的知情同意书,这也是证明研究过程的最简单直接的证明文件。如果不是纸质的知情同意书,那么录音文件或视频文件则是必须留存的证明文件。

  3.3对危重型患者知情同意的预先考虑

  危重型患者应该如何知情?是不是纳入危重型患者就可以申请免除知情同意?是不是危重型患者只能由法定代理人签署知情同意?这是研究者在方案设计时需要考虑的,也是伦理委员会在审查时需要关注的。只有预先、深入对危重型患者知情同意加以考虑,才能保障受试者权益,确保针对危重型患者的临床研究顺利开展。首先,危重型患者不能等同于没有知情同意能力,因此需要对危重型患者的知情同意能力进行评估。评估的方法可以依赖于医生的经验判断,也可以借助量表工具,较为有名的评价临床研究知情同意能力的量表有麦克阿瑟针对临床研究的知情同意能力评估工具(MacArthurCompetencyAssessmentTool-ClinicalResearch,MacCAT-CR)与萨克斯研发的加利福尼亚理解能力评定量表(CaliforniaScaleofAppreciation,CSA),主要从患者的理解能力、评判能力、推理能力和表述决定能力来评估知情同意能力,但这些评估量表更多被应用于精神科领域[10-13];同时知情同意能力的评定是一个较为复杂的过程,研究者在评定患者的知情同意能力时应当综合考虑各种影响因素。其次,重视从轻型转到危重型的那段时间,在知情同意获取的方案中加以考虑。新冠肺炎危重型约占15%,多为老年人、有基础病者及肥胖者[14]。病情加重由重症发展至危重症(出现呼吸衰竭,需要气管插管有创机械通气或出现休克、多器官衰竭)的中位时间是8d(1~19d),部分患者开始病情不重,1周后迅速进展为危重症[15],甚至出现意识障碍、死亡。从上面的数据可以看出,轻型转到危重型会有一段时间,会有一些特征,研究者从医学的经验辨认那些潜在的可能发展成危重型的患者,在其完全有知情同意能力的情况下,获得其同意在未来失能的期间参加研究,例如可以以预先指示的方式,获得这部分患者参加临床研究的知情同意,这也是在国际医学科学组织理事会(CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences,CIOMS)发布的《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》中给出的理想建议[16]。还有一种情况是患者本人既没有知情同意能力,又联系不到其法定代理人。在疫情蔓延、重创和对疫情的管控下,有可能联系不到法定代理人,或者法定代理人被隔离等不能到达医院,或者法定代理人已在疫情中去世,使危重型患者的知情同意受到影响。对于这种情况,赫尔辛基宣言已明确说明:“如果无法联系到法定代理人,而且研究不能延误时,研究可以在没有获得知情同意的情况下进行。前提是,研究方案中陈述了需要纳入处于不能做出同意意见情况下的受试者的特殊理由,且该研究已得到了伦理委员会的批准。研究者必须尽早地从受试者或法定代理人处获得继续参与研究的同意意见”。我国2003年GCP也明确说明“在紧急情况下,无法取得本人及其合法代表人的知情同意书,如缺乏已被证实有效的治疗方法,而试验药物有望挽救生命,恢复健康,或减轻病痛,可考虑作为受试者,但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法,并事先取得伦理委员会同意”。因此,对于此类紧急情况下无法获得知情同意的情形,有以下3点需要预先考虑:①在试验方案和有关文件中说明接受这些受试者的方法,并事先取得伦理委员会同意,而伦理委员会同意的前提之一是对受试者有利的原则。②值得注意的是,一旦受试者重新获得知情同意能力后,应立即提供所有相关信息,并应在合理的时间内尽快获得他们同意继续参加研究,他们也必须有机会选择退出研究。③研究的时限问题也是需要预先考虑的。CIOMS《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》中提到“如果没有获得个人本人的知情同意或合法代表的同意,并且如果个人在研究期间仍然无法给予同意,研究人员和研究伦理委员会应商定个人参加研究的最长时间。如果到了那个时间,没有个人或合法代表的同意,受试者应该退出研究,条件是退出研究不会使受试者病情恶化”[16]。因此,知情同意的获取方案中,应结合临床试验的疗程、受试者退出研究的风险等因素,制定合理的无法知情同意状况下的受试者参加研究的最长时限。

  综上所述,对重型患者知情同意的考虑是一个复杂的过程,需要持续评估患者的知情同意能力,尽可能充分利用从轻型转到危重型的那段时间,获取受试者的知情同意,在紧急情况下无法获得知情同意时的紧急用药,要同时考虑参加研究的时限问题。所有的知情同意的措施和方案需要事先获得伦理委员会的批准。

  3.4突发疫情下回顾性研究是否可申请知情同意豁免

  通常申请知情同意豁免应同时符合“获得知情同意不现实或不可能”、“研究不大于最小风险”、“受试者的隐私能够得到很好的保护”和“受试者的权益不会被侵袭”4项条件[17]。国家卫生健康委员会《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中“利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究,已无法找到该受试者,且研究项目不涉及个人隐私和商业利益”可以免除签署知情同意书。那对于突发传染性疾病疫情下开展相关的回顾性研究是否可以申请知情同意豁免?回顾性研究一般符合最小风险的标准,如果满足了受试者的权利或利益不会受到侵犯,受试者的隐私和机密得到保证,考虑疫情防控的影响,研究人员紧张、时间紧迫等因素,同时在突发疫情下,节省时间,更早地开展相关研究、更快发表研究结果,可以为正在实施的公共卫生对策提供更多信息,能让更大更广范围的人受益。因此笔者认为,在突发疫情情况下,虽然获得知情同意非不可能,但只要在受试者权益、隐私和机密能得到保证的条件下,回顾性研究可以申请知情同意豁免。

  3.5单个病例报告发表可能的伦理问题

  在研究发表过程中,单个病例报告的发表也需要研究者关注对受试者的保护。单个病例报告虽然不是研究,不需要经过伦理委员会批准,但是在发表过程中,应该也要关注到受试者的权利或利益是否受到侵犯,受试者的隐私和机密是否得到保证。在突发疫情的早期,我们对疾病的了解很少,经常个案的发表对疾病认识和诊治都有很大的价值,因此同行们希望了解到更为详细的受试者临床特征和诊治过程,但是某些受试者特征或者伴随症状的描述,如HIV阳性、乙型肝炎表面抗原阳性等敏感信息暴露,虽然是匿名发表但也有可能指向为数不多的某位或某些初发受试者或者特殊受试者,给受试者带来伤害。因此研究者在发表病例报告时,需要去除敏感信息,保护受试者的隐私和机密,保障受试者权利或利益不受侵犯。

  3.6重视受试者在疫情下的脆弱性

  突发疫情下,受试者的脆弱性,如机构脆弱性(可能屈服于他人权威)、认知脆弱性(不能在充分理解利弊前提下做出决定)、社会脆弱性(弱势群体)、医疗脆弱性(患严重疾病)、遵从脆弱性(受歧视群体)等大大增加[8]。伦理委员会和研究者尤其要关注到受试者的脆弱性。

  伦理委员会审查时,应从研究的整体出发关注研究的风险和受益、风险最小化。赫斯特提出的四步法考察弱势人群的脆弱性:明确该研究所涉及的风险是否可以得到合理辩护;明确是否有受试者可能会处于遭受更多或更大风险的不利地位;明确谁负有避免或者最小化研究风险的义务和责任;明确应该采取什么样的行动或措施来减少或降低研究可能涉及的风险,或通过何种合理的方式对受试者进行补偿[18-19],可供伦理审查时参考。研究者除了方案风险最小化设计外,尤其要关注到受试者敏感性和脆弱性,在突发重大疫情下,患病人群普遍存在对未知疾病的恐慌,对疾病进展的不确定,对受试药物的期待,而且潜在的受试者特别容易产生治疗上的误解,即认为干预主要是为了直接有利于受试者个人,而不是为了将来人们的潜在利益而发展可概括的知识[20]。因此受试者更容易依赖医生,更容易看不到试验的风险,那么研究者更要履行全面知情告知的责任,尤其是试验风险、可能被分到不同组别、退出试验的标准等内容,给受试者充分时间理解,或与家人商量。如果条件允许,知情告知的研究者选择非主管大夫能部分避免受试者的依赖。

  总之,在充分告知、自主选择基础上的知情同意是最重要的,书面的知情同意书是最佳选择,受试者签署过的资料要进行恰当消毒,如进行过氧乙酸或环氧乙烷气体熏蒸消毒,然后再存入病历[21]。如果在特殊情况下,采用了非纸质的知情同意书,那么要预先获得伦理委员会的同意,同时录音文件或视频文件将是必须留存的证明文件。4突发疫情下额外的研究风险伦理委员会批准一项研究至少要满足研究具有科学和社会价值,对预期的试验风险采取了相应的风险控制措施,受试者的风险相对于预期受益来说是合理的对等条件。但在突发疫情下,可能面临一些在常规临床试验中并不突出的风险,是在突发疫情下可能存在的额外风险。

  4.1前期研究基础薄弱带来的风险

  突发疫情的特点决定了研究人员对疾病的病因、诊断和治疗的经验和知识不足,但是疫情防控的迫切性需要临床研究的结果制定诊疗方案,大量的临床研究集中在已上市药物新适应证拓展、相关中成药研究、细胞疗法、疫苗以及未上市药物增加新的适应证等[22],但是绝大部分临床研究的前期基础缺乏或不充分,普遍缺乏针对新型冠状病毒的药效学数据和有效剂量探索,主要立项依据为药物作用机理、相关疾病研究结果或者中医病因病机的认识等。临床研究必须遵循普遍接受的科学原则,建立在对科学文献和其他相关信息全面了解的基础上,必须以充分的实验室研究和恰当的动物实验为基础,否则将明显增加受试者的风险。基于目前现状,伦理审查尤其需要充分评估研究的风险和受益,把住伦理审查关口,前期研究基础薄弱、理论基础缺乏的研究暂缓开始临床研究;按照风险大小,采用相应的控制措施,如减少入组例数、制定提前中止研究的标准、制定预期不良事件的处理方案与程序、成立数据与安全监察委员会等,以使风险在可能的范围内最小化。

  4.2短期内无统筹规划的众多临床研究同期开展带来的风险

  据不完全统计,2020年1月23日—2020年2月18日,短短26d时间内,已经有156项与新冠肺炎相关的临床试验在中国临床试验注册中心官方网站上进行披露,其中当前正在进行的、相关药物干预性研究的临床试验登记有98个,共拟纳入受试者超过15000例[22]。疫区资源短缺、医护人员本身承担着繁重的医疗工作超负荷运转,短期内开展众多的干预性临床研究消耗着大量的医疗资源;其次,短期大量临床试验均针对新冠肺炎的各个分型,竞争受试者,引起潜在受试者与入组的冲突。Nature的一篇新闻稿也表达了对此的担忧,认为不仅涉及医学的伦理问题,还涉及研究资源的效力问题[23]。以上均有可能使患者的医疗照顾受到影响,重要的、急需的研究结果不能尽快完成,延缓对当前疫情和未来疫情的指导。

  目前伦理审查为各个机构单独审查,有药企发起、政府资助或者研究者自发研究,因此不易协调,呼吁政府或者行业协会发挥作用,引导临床研究向急需解决的临床问题倾斜,集中力量短期内解决制约疾病防治的关键问题;同时还可以建立统一的针对新冠肺炎的临床研究平台,共用试验病例和对照组,统一疗效指标,将极大提高临床研究的效率。

  4.3突发疫情下对预期社会受益过高估计带来的风险

  突发疫情暴发时,处在科学的不确定性、社会和机构混乱以及恐惧和不信任的总体氛围下[19],没有确认有效的抗病毒治疗方法,社会大众迫切希望尽快研发出有效的治疗药物,对一些临床研究寄以过高期望,而这些研究的安全性和有效性均未得到确证。在这种背景下,单个受试者的风险有可能不被重视,然而按照赫尔辛基宣言“尽管医学研究的主要目的是产生新的知识,但这一目的永远不能超越个体研究受试者的权益”。因此对于所有涉及人的临床研究,研究者必须保证潜在的利益和风险得到了合理平衡,并且采取各种措施保证风险最小化,确保人体受试者的健康和权利得到保障。伦理委员会批准一项研究的标准是一致的。在突发疫情下,伦理委员会也要充分衡量研究的风险与对受试者本人的受益,不可将受试者置于危险之中。

  5结语

  回顾2003年非典时期的临床研究,只有部分研究通过伦理审查,签署了知情同意书,而17年后,我们看到一个可喜变化,研究者的临床研究的意识增强了,伦理意识增强了,并且在公众可及的网站注册了临床研究。在突发疫情下,我们同样需要遵循通用的临床研究规则和伦理规范,平衡突发疫情带来的问题,保护受试者安全,保障临床研究顺利开展。

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