高迁移率族蛋白B1及其生物学效应研究进展
4 HMGB1的受体与其信号转导机制
HMGB1极具黏性可以与细胞表面多种不同分子结合，如肝磷脂、蛋白聚糖，甚至硫糖脂和磷脂等［17］。HMGB1仍然有一个明确的高亲和力受体即晚期糖基化终末产物受体(RAGE)。RAGE为一种跨膜蛋白，最初在牛肺内皮细胞中发现，属于免疫球蛋白超家族，并能结合多种配体。RAGE也存在于其他组织细胞中，如血管平滑肌细胞、神经元细胞和单核巨噬细胞。此外还见于一些病理过程，如糖尿病、淀粉样变性和动脉粥样硬化。RAGE结合的配体包括晚期糖基化终末产物(AGE)、calgranulin(一种促炎肽，来自胞浆蛋白S100水解过程)HMGB1和淀粉p肽，但HMGB1是其亲和力最高的配体，约为AGE的7倍。现有证据表明HMGB1的促炎效应大部分是通过RAGE起作用的［18］，通过RAGE激活NF-κB、MAPK、纤溶酶原激活抑制物、Cdc42与Rac。但应用RAGE抗体或RAGE基因敲除方法，并不能完全抑制HMGB1引起的炎症反应。MEL细胞的分化就是一种非RAGE介导但有HMGB1参与的过程。在RAGE已经失活的情况下，胞外HMGB1仍可以促进成血管细胞的迁移和增殖。此外，目前还无法解释为何激活的单核细胞中RAGE迅速活化，而HMGB1诱导的炎症反应却远远滞后的现象［19］。胚胎神经元与恶性肿瘤中，HMGB1完全通过其细胞表面RAGE起到促进生长的作用。HMGB1的C末端结构与其他的RAGE配体具有同源性，通过这一区域与RAGE作用。
RAGE介导HMGB1的炎症机制目前未完全清楚，最近的研究发现在中性粒细胞及巨噬细胞中HMGB1通过Toll样受体（TLR）-2和TLR-4导致MyD88依赖性活化NF-κB［20］。尽管HMGB1在结构上高度保守，也可能还存在其他的HMGB1受体。进一步研究证实，NF-κB可能直接或间接参与HMGB1诱生的信号调控过程。抑制NF-κB可显著下调内毒素休克动物组织HMGB1基因表达。姚咏明等的研究还发现，Janus激酶/信号转导及转录活化因子(JAK/STAT)通路可能参与HMGB1表达及致炎效应的信号调节［15］。至于JAK/STAT途径以何种方式调节HMGB1的表达，其确切的分子生物学机制目前还不清楚。
5 临床意义
随着对HMGB1细胞生物学功能研究的广泛深入，发现HMGB1在脓毒症、肿瘤、关节炎等多种疾病的发病过程发挥着重要作用，HMGB1可能成为多种疾病治疗新靶点。HMGB1抑制剂在动物实验上的成功更增加人们的研究兴趣。但经验证明，单个切入点的治疗往往不能取得令人满意的效果。HMGB1异源单克隆抗体在人体内也将产生副作用。因此，如何为抗HMGB1治疗方案准确定位以及在治疗中何时、怎样采用相应的治疗措施仍然是一个相当困难、而且值得研究的问题。
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