大环内酯类抗生素抗感染、免疫调节作用的探讨
1 对炎症细胞的影响
体外研究表明，大环内酯类抗生素对宿主防御反应的主要目标是巨噬细胞和白细胞（尤其是中性粒细胞），可促进巨噬细胞和中性粒细胞的凋亡［7］。另一重要靶位是肥大细胞，罗红霉素可抑制肥大细胞释放炎症介质［8］。从病理生理角度，炎症与凋亡之间密切相关。研究表明，大环内酯类抗生素通过诱导炎性细胞凋亡而产生抗感染作用［9］，其促进凋亡的机制可能与以下一些因素有关。
1.1 钙离子浓度 细胞内游离钙的存在是某些细胞发生凋亡的必要条件［10］。红霉素可以促进Ca2+的内流，这可能与其诱导凋亡的机制有关［11］。
1.2 cAMP 细胞内cAMP水平升高可能促进细胞凋亡。机制可能由激活PKA（cAMP依赖性蛋白激酶A）介导的，并需要Ca2+的存在。体外实验中，红霉素可显著升高中性粒细胞中的cAMP的水平，从而缩短中性粒细胞的存活时间，而PKA的抑制剂可阻断红霉素的这种作用［12］，因而提示红霉素促进炎性细胞凋亡的部分机制可能与细胞内cAMP水平升高有关。
1.3 iNOS和NO iNOS存在于激活的巨噬细胞和各型白细胞中。iNOS在许多病理过程中如炎症反应、肿瘤和自身免疫反应等过程中得到活化，产生大量的NO，NO通过抑制Krebs循环，线粒体电子传递链及DNA合成，从而诱导细胞凋亡，参与中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用，起到免疫调节作用［13］。体外研究表明，经红霉素和罗红霉素处理12h后可抑制LPS诱导的iNOS蛋白过量表达和NO的产生［14，15］。
1.4 COX-2 COX-2是前列腺素（PG）产生的限速酶，其活性与炎性细胞凋亡也有密切的关系。COX-2在受到炎症因子的刺激后，使酶的表达显著升高，促进炎症介质PG的合成，加剧炎症反应。有研究表明，红霉素和罗红霉素都可以降低LPS诱导的COX-2蛋白表达［16］。
