促红细胞生成素对缺血再灌注心脏的心肌保护作用
【关键词】 促红细胞生成素； 缺血再灌注； 心肌保护
促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是含唾液基的酸性糖蛋白，作为刺激骨髓造血的生物素，近期研究发现它还有髓外非生血的组织保护的生物活性。EPO的体内合成也不仅限于缺血的肾脏和婴儿肝脏，大脑中的星形细胞同样可以分泌［1］，而且在不同器官的组织细胞都发现了EPO mRNA的表达。其特异性受体促红细胞生成素受体（Erythropoietin Receptor.EPOR）的mRNA同样在组织细胞中有所表达，研究推断EPO与其受体结合发挥多功能的组织保护因子作用［2］。本文就EPO对缺血心脏的保护作用及其临床应用前景综述如下。
1 EPO的组织保护作用
EPO的生物学活性是通过和其特异性受体——促红细胞生成素受体（Erythropoietin Receptor.EPOR）结合而产生的。研究发现EPO和EPOR可以在人、鼠以及其他成年动物的缺血、缺氧器官的组织细胞中表达。EPO与EPOR这种髓外表达与其组织保护作用密切相关。其中在神经组织中的研究较为明确：（1）减小谷氨酸毒性；（2）诱导产生神经系统的抗凋亡因子；（3）减轻炎症反应；（4）减小NO引起的损伤和直接抗氧化作用［3］。另外的研究发现EPO具有促进神经［4］和血管［5］再生，以及促进成肌细胞的分化［6］等功能。这些作用说明EPO可能是通过多渠道对组织起到保护作用的［7］。
2 EPO对缺血心肌保护作用
受EPO神经保护作用的启发，Calvillo［8］等对于低氧环境中（PO2=5mmHg）培养的心肌细胞应用EPO，缺氧28h后发现对照组中约85%的细胞凋亡，剩余的心肌呈现片状坏死；而EPO组中凋亡发生率仅为50%，并且没有坏死组织。证实EPO的存在减轻了缺氧引发的心肌细胞凋亡及坏死。活体实验观察老鼠的心肌经梗塞30min后再灌注，一周后对照组与EPO组梗塞面积分别为>60%和35%，左室舒张末期压力（LVEDP）分别为（10.4±1.0）mmHg和（4.7±1.0）mmHg。Moon［9］观察冠脉结扎8周后的老鼠也有相似结果：EPO组梗塞面积仅为对照组的15%～25%；经多普勒计算，左室大小与正常组差异无显著性；而对照组左室容积增加，同时变易分数有所下降。说明EPO对于心肌细胞缺血、缺氧和梗死具有抗凋亡及限制梗死面积的作用；对于梗死后心脏血流动力学功能衰退有减轻作用，估计这是EPO促进心肌细胞分化，有利于心肌重塑作用的结果。Gary［10］在常温下对心肌进行20min缺血及25min再灌注，观察左室发展压（left-ventricular-developed pressure，LVDP）变化。发现应用EPO后压力可恢复到术前水平的（57±7）%，对照组仅恢复到术前水平的（26±5）%。在应用31P作为标记对试验心肌进行磁共振光谱分析细胞内pH值和/或高能磷酸物质变化，发现EPO对于急性心肌缺血的保护作用与缺血心肌内ATP含量有关。实验证实EPOR是缺血诱导产生的抗凋亡蛋白，可在成年鼠心肌缺血后45min内充分表达。无论EPOR的表达还是其与EPO结合后产生的生物效应都是耗能的过程，缺血再灌注前心肌细胞内高能物质含量也会左右其转归。
对于EPO心肌保护机制方面的研究：Cai Zheqing［11］在低氧24h环境下预处理野生型和Hif1a +/-型鼠（Hif1a +/-，编码低氧诱导因子-1α［HIF-1α］等位基因为杂合子）。观察它们肾脏中EPO mRNA表达及其心肌对于缺血再灌注损伤反应。发现Hif1a +/-型鼠肾脏中没有表达EPO mRNA，故血浆EPO含量不象野生型有所增加；Hif1a +/-型鼠心肌必须应用EPO才能象野生型那样对于缺血再灌注损伤有所预防。试验不仅再次证实EPO对于缺血再灌注心肌的保护，而且发现对于心肌保护的缺氧预处理效果依赖于机体HIF-1α的基因含量。Tramontano［12］等证实了EPOR在新生鼠心室肌细胞的表达，发现EPO的心肌保护作用是激活Akt——通过Akt依赖途径而实现的。EPO的抗凋亡作用可被磷脂酰肌糖3激酶（PIK-3）的特异性阻断剂LY294002所抵消。在与对照组比较时发现caspase 3/7的活性差异无显著性。提示EPO的抗凋亡作用依赖于Akt及PIK-3途径，而与caspase 3/7关系不大。Cai Zheqing［13］类似的试验也证实用PIK-3抑制剂渥曼青霉素可以阻断EPO的抗凋亡作用。Shi Y［14］等在应用不同物质对EPO的心肌保护作用进行干扰实验发现：EPO可使PKC、p38 MAP激酶和p42/44 MAP激酶磷酸化；EPO的心脏保护作用可以被蛋白激酶抑制剂SB203580 （p38 MAP 激酶）、 PD98059 （p42/44 MAP激酶）、白屈菜赤碱（PKC）以及K+通道阻滞剂优降糖、HMR 1098， 5-HD 和 Paxilline所阻断；在应用EPO之前（2.3±0.9nmol/min/g）和15min之后（2.4±1.9nmol/min/g）心脏所释放的硝酸盐及亚硝酸盐没有差别；而L-NAME 和 L-NMA则对EPO的保护作用没有影响。他们的结论是K+快通道和蛋白激酶的活性决定了EPO对心脏的保护作用。
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