盐酸度洛西汀的合成工艺改进
将817.5g扁桃酸的盐溶于4200ml水，用390ml 5NNaOH碱化，然后得自由胺，有大量白色固体析出，过滤，用1000ml×2水洗涤，得356g产品。将水相用1000ml×3二氯甲烷萃取，蒸去二氯甲烷，得白色固体56.7g，总收率为46.7%,mp:72.2℃～73.9℃。 ［α］20D=-8.2°(C=1，甲醇)［文献［6］ ，［α］20D= -7.6°(C=1，甲醇)］。
2.4 (S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4) 的制备 在带有机械搅拌和回流冷凝管的10L三口烧瓶中，于25℃分别加入340g(1.83mol)(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)、2L干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入84.2g氢化钠(2.02mol)(60%浸入煤油中)，此过程要剧烈的搅拌20min,保持温度不变，加入29.3g苯甲酸钾，然后慢慢加入322g (2.2mol)1-氟萘，加料完毕后，加热至60℃～65℃，直至溶液变为棕红色，搅拌过夜。TLC 监测反应完毕，Rf=0.54(二氯甲烷：甲醇=10:1)然后将混合物慢慢倒入4500ml冰水中，慢慢加入36%乙酸900ml将pH调到4.8。将混合物加热至25℃，加入1500ml×3正已烷萃取，水相慢慢加入1200ml 5NNaOH将pH值调到11～12，加入3000ml×3乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取时有乳化现象，补加水和过滤杂质的方法将乳化现象除出，并且乙酸乙酯是回收使用的)有机相用500ml×2饱和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g，产率85%。LC-MS（ESI）: m/z=312.1。
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 2.26 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 5.75 (t, 1H), 6.85 (d, J=7.8Hz ,1H), 6.91 (m, 1H), 7.04 (d，J=3.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.37(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H) ,7.76 (m, 1H), 8.35(m, 1H)。
2.5 (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(5) 的制备 441g(1.41mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺 (4)溶于1970ml甲苯中，然后加热至55℃。加入18.3g(0.141mol)二异丙基乙基胺，搅拌20min后，慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯(1.77 mol)，55℃搅拌1.5h，TLC 监测反应完毕, Rf=0.30(二氯甲烷：甲醇=12:1)然后加入1500ml 1%NaHCO3,搅拌10min，分层，有机相用0.5NHCl 2000ml洗两次，然后用2000ml 1%NaHCO3洗。蒸去甲苯，加入4L二甲基亚砜，将溶液加热至45℃，然后慢慢滴加226g(5.65mol)NaOH/1200ml水。将此碱溶液加热至70℃搅拌48h,加入5L冰水稀释，然后加入2160ml乙酸调pH值为5.0～5.5。加入4500ml正已烷，将溶液搅拌10min，分层。水相加入1000g 50%NaOH调pH值为11～12，然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取，有机相用300ml×2饱和NaCl溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油430g。
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (t, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 5.72 (t, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.09(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20 (t, ,1H),7.33 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.42 (m, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz,1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz,1H)。
2.6 (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐(6)的制备 将430g(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶于1500ml无水乙醚中，冰盐浴，保持温度在－1℃～0℃，滴加900ml浓HCl，不断有黄棕色固体析出，至沉淀完全后,然后用4500ml丙酮搅拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，干燥后为323g，产率为68%。［α］20D=+124.8 (C=1，甲醇),对照品比旋度［α］20D=122.4°，标准范围为［α］20D为117°～125°。高效液相测得含量为99.5%。mp:166.1℃～167.3℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.50 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 3.04-3.10 (m, 2H),6.16 (m, 1H), 6.98 (m,1H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d，J=3.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H),7.46 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.84 (m, 1H),8.25(m,1H)。
【参考文献】
1 Ahmed Kamal G,Ramesh Khanna R.Tetrahedron Letters,2003,44 (25):4783-4787.
2 F.P.Bymaster Bioorg. Med Chem. Lett, 2003,13,4477-4480
3 Wheeler WJ,Kuo F J.Lablled Compd Radiopharm, 1995,36(3):213-223.
4 Richard A,Berglund,Lafayetee.Patent No US:5362886,1994，11，8.
5 Reichert,Dietmar,Almena Perea,et al.Patent WO:03070720,2003-08-28.
6 Deeter J,Frazier J, Saten G.Tetrahedron Lett,1990,31(49):7101-7107.
