盐酸度洛西汀的合成工艺改进
【关键词】 药物化学；制备；化学合成； 度洛西汀
An improved synthesis method of duloxetine hydrochloride
【Abstract】 Objective To synthesis duloxetine hydrochloride.Methods The synthesis started from commercially available of 2-acetylthiophene by a sequence of reactions including Mannich reaction, reduction by sodium borohydride, resolution with L-(+)-mandelic acid, etherification with 1-fluoronaphthalene,methylation , salt formation with hydrochloric acid /ether, dual crystallatios.Results The final product was fully characterized by HPLC-MS,1HNMR,element analysis,IR,UV and DTA. The overall yield was 24.1% in hundreds grams scale.Conclusion This approach is more applicable for industrial production compared with the reported method.
【Key words】 medicine chemistry;preparation;chemical synthesis
盐酸度洛西汀(6)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。
1 合成路线
笔者参考文献［1～6］，通过分析比较，选取了一条适合工业化生产的路线，并对其进行了改进：在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时，采用了未见报道的还原方法，将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题；手性拆分时，选用廉价易得的(S)-madelic acid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀，从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了文献中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达24.1%。合成线路见图1。 图1 合成线路（略）
2 实验部分
熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，Arian 600MHz核磁共振仪，Agilent 1100 series型液质联机， Ruker Smart Apex 型X-射线衍射仪，WZZ-2S数学自动旋光仪。
2.1 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐(1) 的制备 在10L的三口瓶中，加入715ml (6.56mol)2-乙酰基噻吩，674g(8.26mol)二甲胺盐酸盐，293g(9.26mol)多聚甲醛,65ml浓盐酸和2900ml异丙醇，加热,搅拌回流，1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应。TLC监测原料反应完全，Rf=0.66(正已烷：乙酸乙酯=5:1)待反应液冷却，滤集固体，用250ml×3乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥16h，得白色晶体 1380g。收率95.3%,mp:188.3℃～190.2℃。1HNMR：(CDCl3)δ1.98(m,2H),2.35(s,6H),2.63(m,1H),2.70(m,1H)，5.20(m,1H), 6.93(d, J=3.0Hz 1H)4H, 6.97 (t, 1H),7.21(m,1H)。
2.2 N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(2) 的制备 在10L三口瓶中，分别加入1290g 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐1(5.85mol)，4L乙醇和2L水，使1全部溶解。室温搅拌，慢慢加入211.5g NaOH,调pH值为11～12，然后加入220 g(5.58mol) 硼氢化钠，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入2.5L丙酮，搅拌20min,减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得1043g白色固体，56℃烘干两天，得产品1012.6g,产率93.5％,mp:77.3℃～79℃，LC-MS（ESI）: m/z 186.1(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 1.90～1.97 (m, 2H), 2.53(s,6H), 2.56(m,1H),2.64(m,1H), 5.19 (m, 1H), 6.92 (m, 1H),6.96 (m,1H), 7.21 (m, 1H) 。
2.3 (S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3) 的制备 在2L锥形瓶中，加入435g (2.86mol)(S)-扁桃酸，50℃溶于715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。 ［α］20D(C=1，甲醇) =29.5°。
