国外孤儿药管理制度对比研究及对我国的政策建议
［摘要］ 以美国 FDA 为代表的欧美发达国家均建立完善针对罕见病和孤儿药的专门监管机构和措施，而我国罕见病的防治没有得到足够重视，甚至被边缘化，我国孤儿药管理制度较欧美国家存在明显欠缺。本文通过文献研究法对比分析各国孤儿药管理制度，根据中国国情提出促进我国孤儿药政策建设的建议。为国家孤儿药政策的建设提供参考，以促进我国孤儿药管理制度的实施。
［关键词］ 孤儿药； 管理制度； 政策建议。
自美国于 1983 年颁布世界上首个《孤儿药法案》（ the Orphan Drug Act，ODA） ，极大刺激了美国孤儿药的研发和生产，对提高全美乃至全球药品可及性意义重大。至 2013 年 1 月 FDA 已批准上市422 种孤儿药，2 752 种指定孤儿药［1］。自 ODA 以来，日本、欧盟等全球 30 个国家和地区制定了罕见病药物法规。本文试通过对美、欧、日、台等国家和地区孤儿药管理制度的研究，学习各国在孤儿药管理政策制定上的经验，并根据我国现有国情提出孤儿药管理政策建设建议。
1 各国孤儿药管理制度对比。
罕见病和孤儿药的监管日益受到国际各方重视，目前世界已有包括我国在内的 30 个国家和地区制定罕见病药物法规。其中比较具有代表性的美国、欧盟、日本和台湾地区已建立一整套孤儿药激励制度： 包括机构设置、注册审批、资金支持、专利保护等各个方面。对保障罕见病患者用药可及性和可获得性，支持鼓励医药企业孤儿药研发生产具有极大的促进意义。
1. 1 各国孤儿药监管法规和机构介绍 美国是世界上第一个实施孤儿药管理制度的国家。1982 年FDA 设立了孤儿药开发办公室 （ Office of OrphanProducts Development，OOPD ） 负 责 孤 儿 药 审 批。1983 年美国国会批准 ODA，正式实施孤儿药管理制度。
欧洲药物管理局（ EMA） 于 2000 年 4 月正式实施孤儿药法规，旨在鼓励制药商对孤儿药的研究、开发和上市，同时也为欧洲各国孤儿药法规的制定提供关键性的法律框架。并设立孤儿药委员会（ Com-mittee for Orphan Medicinal Products，COMP） ，负责评估申报药品用作罕见病治疗、预防、诊断，欧盟委员会基于 COMP 的评估意见最终进行孤儿药认定。截止 2013 年 1 月，EMA 已批准上市孤儿药 80 种，指定为孤儿药的 1 096 种［2］。
日本厚生省自1985 年对孤儿药开发给予扶持，1993 年对药事法进行了修订，增加了有关孤儿药管理的内容，是继美国和新加坡之后第 3 个进行孤儿药立法的国家。日本劳动卫生福利部门全面负责孤儿药的登记与上市审批，安全性评价与研究部门（ KIKO） 负责确认孤儿药研究的资助基金和税收减免，提供与孤儿药研发相关的咨询服务［3］。
台湾地区于2000 年颁布《罕见疾病防治及药物法》，在行政卫生署下设立罕见疾病及药物审议委员会，负责罕见病和孤儿药的认定、检验登记和辅助研发； 并设罕见疾病药物物流中心，负责孤儿药储备及配送。
1. 2 各国罕见病范围 美国 ODA 规定，罕见病是指每年患病人数少于 20 万（ 约占总人口的 0. 75‰）或高于 20 万人但进行药物的研制和生产无商业回报的疾病。
欧盟施行的《孤儿药品管理法》（ Regulation onOrphan Medicinal Products 141 /2000 ） 规定，罕见病指在欧盟 27 国的发病率低于 0. 5‰的疾病（ 患病人数相当于 24. 6 万） ，且强调这类疾病是严重的、危及生命的或慢性的退化性疾病或属目前没有可替代治疗的疾病。
日本的《孤儿药管理条例》规定罕见病为人数少于 5 万人（ 约占总人口的 0. 4‰） 的疾病，且孤儿药必须是医疗上急需的药品。
台湾地区对罕见病的定义的范围最为严格，按《罕见疾病防治及药物法》规定罕见病为患病率低于 0. 1‰的疾病。
1. 3 市场保护期 孤儿药独占（ Orphan Drug Ex-clusivity） 制度是针对被认定为“孤儿药”的药品的一种特殊的知识产权保护制度，其在各国享有的独占期限和权利范围都是有区别的。
美国 ODA 规定，经认定的孤儿药一旦获准上市销售，就享有 7 年的美国市场专营保护期。专营与专利不同，孤儿药的市场专营属于药品行政保护，不受专利保护约束，且孤儿药的 7 年市场专营权是市场专营保护期中最长的，更具有保护性，成为激励美国企业研发孤儿药的主要动力。
欧盟规定孤儿药享有 10 年欧盟市场专营保护期。然而如果该孤儿药使企业获得了丰厚利润，不再符合孤儿药认定标准，则此药的市场垄断权将由10 年减至 6 年。
日本的《孤儿药管理制度》规定第一个获批的孤儿药品再审查时间为 10 年，在此期间不批准针对同一药物的第二家申请上市。再审查制度规定一般药品批准上市 4 ～ 6 年后需进行再审查，10 年的再审期无疑对保护孤儿药生产商利益十分有利。
中国台湾《罕见疾病法》第十七条规定，罕见疾病药物经查验登记核发上市许可证之有效期限为10 年，有效期内监管机构不受理同类药物上市申请。
美国和欧盟的孤儿药市场保护权利最大，不仅拒绝该罕见病适应症的仿制药上市，还拒绝与该药相同适应症的相似孤儿药上市。而日本的市场垄断类似于数据保护，仅针对保护该指定孤儿药的罕见病适应症的相关数据，而非所有适应症数据［4］。美国甚至没有孤儿药再审查规定，一旦该药上市，享有在法律规定条件内的 7 年的市场独占期，欧盟每 6年对孤儿药进行资格再审查，台湾法律规定再审周期为 12 个月。
1. 4 税费减免和研究资助 美国 ODA 规定，孤儿药在临床开发期可以享有 50% 的课税扣除优惠，并可向前延伸 3 年，向后延伸 15 年，总税收减免可达临床研究总费用的 70%。并由美国国立卫生研究院（ NIH） 对制药企业和科研机构发放孤儿药临床研究资助基金，自 2008 － 2012 年，每年拨款达3 000 万美元。美国还规定可减免孤儿药注册申请费用，允许孤儿药企业单独定价，以及提供咨询帮助等其他方面的优惠政策。
欧盟每年向 EMA 提供专款，用于免除满足R2309 /93 规定企业的部分或全部应付费用。欧盟还规定了针对中小型企业（ SME） 的费用减免政策，对 SME 给予更多优惠［5］。同时，欧盟还鼓励其成员国对本国的孤儿药开发提供经费补贴和税收减免等优惠政策。
日本政府对孤儿药研发的基金资助包括孤儿药研究的全过程，要求资助基金用于研究的直接成本，且总额不超过研究总费用的 1/2，时间为 3 年。基金由厚生省提供。还规定了一套利润返还机制，针对销售业绩佳的孤儿药强制收取 1% 的销售税用于偿还资助金［6］。
台湾地区实行孤儿药注册审批各个环节费用减免政策。台湾地区普通药品的临床试验计划书审核费用是15 000 台币，而孤儿药的相应费用仅为3 000台币。台湾《药事法》规定一类新药注册费用为50 000 台币，而《罕见疾病防治及药物法》规定的孤儿药新药注册仅需 10 000 台币。
税费减免和研究资助很大程度上刺激了企业进行孤儿药研究和生产的积极性，同时促进了学术及科研机构的科学研发，保证罕见病有药可用。
1. 5 快速审评程序 美国虽未建立专门的孤儿药的加快评审政策，但它们建立的严重疾病新药加快评审政策经常被用于孤儿药，这些措施包括快速通道、优先审评和加速审批。它们虽然不是专门针对罕见病，但却经常被用于罕见病的临床研究。① 快速通道用来促进和加速用于治疗严重疾病且有潜力解决未满足医疗需求的药物的相关评审。② 优先审评适用于那些“与已上市药物相比，在治疗、诊断及预防疾病方面有重大改进，或市场尚无有效治疗方案”的药物。FDA 为优先审评制定的目标时限为6 个月，而不是标准的 10 个月。③ 对于那些用于治疗严重的、威胁生命的疾病，并且与现有治疗相比，能提供显著的治疗优势的新药，加速审批是一条潜在的途径。加速审批程序允许提前审批那些重大或威胁生命疾病的治疗药物，且要求这种药物比现有药物更有效。2011 年度 FDA 批准了30 种新分子实体（ NMEs） 中有11 种为孤儿药，其中10 种孤儿药通过“快速通道”获批，这 10 种中有 8 种通过“快速通道”加“优先审评”程序、3 种“加速审批”［7］。
欧盟与美国的情况类似，没有专门的孤儿药快速审批程序，但其“集中审批”程序适用于孤儿药审批。集中审批程序是欧盟成员国之间建立的互认程序，即在欧盟上市的药品直接向 EMA 提交上市许可申请，经 EMA 集中审理一旦通过，则可用于整个欧盟成员国。
日本直接建立了孤儿药的优先审批政策以加快孤儿药的审评速度，审批时间节约 1 年。
台湾地区的销售商、办事处或独立的第三方组织可提交申请，审查时间为 6 ～10 个月。
1. 6 其他协议援助 ODA 允许企业就孤儿药研发的技术问题，向 FDA 寻求科学帮助如拟定临床试验方案。并规定，经 FDA 认定的孤儿药，并且符合相关法律规定的，孤儿药的临床研究协议书允许有需要罕见疾病患者加入临床研究。
协议援助是科学技术支持的特殊形式，EMA 为开发上市已认定孤儿药品的申办者提供协定帮助和科学意见。给予企业在药品开发中恰当的检验和研究的建议，目的是保证患者获得高质量、有效且安全的药品。
2 各国孤儿药管理政策评价。
通过上述多个方面的对比发现，美国对孤儿药研发的激励强度是最大的，除了 7 年的市场独占期，还规定税费减免等其他一系列优惠政策，给制药企业尤其是中小型企业带来了发展曙光。美国不仅是世界经济第一强国，一直以来更是世界新药研发基地，其对新药研发的激励政策也更加强而有效。但这超强的激励措施在学术界也存在一定争议，7 年的市场保护期和无再审查规定可能给今后的药品退市问题和安全性问题埋下隐患。在 ODA 的保驾护航下，美国几个生物技术公司如基因泰克（ Genen-tech，现为罗氏公司成员） 、安进 （ Amgen） 和健赞（ Genzyme，现被赛诺菲收购） 等专门研发孤儿药，迅速成长起来。欧盟各国由于存在紧密的共同经济体，EMA 统一进行孤儿药管理极大地整合资源、节约管理成本。而日本和台湾地区的经济激励政策就保守很多，台湾地区更是不提供研究资助。这一方面与其制药行业综合研发能力相关，另一方面也与其对罕见病和孤儿药的支持力度有关。辩证地看，保守的孤儿药激励措施虽不利于刺激孤儿药发展，但降低了政府对企业行为的干预，稳定国内药品市场秩序。
3 我国孤儿药监管概况与待完善方面。
我国尚未专门出台罕见病定义，我国专家学者对罕见病的共识为： 成人患病率低于 50 万分之一，新生儿中发病率低于万分之一的遗传病可定为罕见遗传病［8］。由于人们对罕见疾病缺乏了解，对其关注度不够高，展开的研究也相对缺乏，缺少相应的孤儿药管理制度，中国孤儿药品可及性现状不容乐观。
表现在 3 个方面： 一是企业生产研发缺乏积极性； 二是医疗保险制度对罕见病重视不够，许多一线孤儿药未纳入医保范围，加重了罕见病患者经济负担； 三是针对孤儿药的监管不严，缺乏鼓励措施。
3. 1 我国现行法律政策对孤儿药的相关规定《药品注册管理办法》第一章第四条规定，“国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批”。第四章第四十五条第三款规定，“治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药，国家食品药品监督管理局实行特殊审批”［9］。
在《新药注册特殊审批管理规定》中，第二条第3 款规定对适用于“治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药”注册申请实行特殊审批。特殊审批包括 3 种机制： 多途径动态补充资料、多渠道沟通交流、以及审批时间缩短。
截止 2013 年 1 月，国家食品药品监督管理局药品审评中心根据《新药注册特殊审批管理规定》受理 587件特殊审批品种，其中 377 件已完成审评，210 件在审品种。
2012 年 1 月国家颁布的《国家药品安全“十二五”规划》中也提到鼓励罕见病用药和儿童适宜剂型的研发。另在同年5 月颁布的《关于做好2012 年新型农村合作医疗工作的通知》中，优先将血友病、慢性粒细胞白血病、唇腭裂、肺癌、食管癌、胃癌、1型糖尿病、甲亢、急性心肌梗死、脑梗死、结肠癌、直肠癌等 12 个病种纳入大病保障试点范围［10］。其中血友病、慢性粒细胞白血病和多种重度癌症被认为是罕见病。
3. 2 孤儿药监管不足之处 总结我国罕见病管理较欧美国家的不足： 由于没有政策支持，国外已成功上市的孤儿药难以引进； 缺乏激励和补偿措施，企业不愿研发生产孤儿药； 没有纳入医保范围，大部分孤儿药昂贵的价格也使许多患者无力承担。虽然从单种疾病来看，每种罕见病的发病率很低，但由于疾病种类众多，罕见病患者人群却很大。因此，在社会发展、医学进步和政策公平性等多重需求下，建立健全罕见病管理机制、成立专门的罕见病管理机构势在必行。
4 对我国孤儿药相关政策的建议。
通过对比上述美、欧、日、台四个国家和地区的孤儿药的监管措施，对我国孤儿药管理制度建设起到参考作用。
4. 1 规范罕见病定义 出台符合我国实际的罕见病定义，这对于建立健全罕见病和孤儿药管理，保障少数患者民生权益具有重要意义，也是我国完善孤儿药和罕见病监管政策的前提基础。由于我国人口基数大，罕见病患者群体不容忽视。且由于人口学差异，我国流行的罕见病与其他国家或地区有所不同。例如欧美国家少有肺结核病例，因此纳入罕见病管理，而在我国肺结核是常见疾病，不纳入罕见病范围。我国的罕见病定义不能照搬欧美模式，应在广泛调研的基础上制定符合我国国情的罕见病定义及罕见病范围，并由急到缓，逐步推进罕见病管理改革。
4. 2 成立专门的孤儿药管理部门，建立孤儿药注册审批数据库 关注罕见病和孤儿药管理，首先要明确孤儿药管理机构，可参照 FDA 和 EMA 孤儿药管理机构设置及其工作职能，建立健全我国的罕见病和孤儿药管理部门，保障孤儿药的可获得性。建议卫生部建立罕见病和孤儿药品管理专门部门，其他相关部委配合制定一整套完整的管理制度，包括对患者的医疗保险和救助机制、物流供应机制、以及对企业的研发补偿机制、注册申请程序。建议在孤儿药注册环节采取认定与注册相结合的形式，由国家食品药品监督管理局或委托其下属单位药品审评中心成立专门的孤儿药认定部门，先对符合条件的孤儿药给予资格认证，再进入注册程序，配合适当的注册审批绿色通道加以管理。并在条件允许的情况下建立公开的罕见病和指定孤儿药品数据库，便于罕见病学术研究。
4. 3 加强国家对公共卫生领域的研究资助 我国目前对公共卫生领域的研究资助基本上集中在大病、慢病领域，对罕见病鲜有投入，从人权伦理、卫生服务公平性角度来说都对罕见病患者缺乏关注。目前形势是一些社会救援团体成立罕见病基金会资助罕见病患者，而鲜见国家或社会团体对罕见病和孤儿药研究机构和企业的基金资助。建议增加对罕见病乃至整个公共卫生领域的研究资助，包括成立专项课题、建立研究基金、设立专科学会等。
4. 4 建立健全孤儿药注册审批绿色通道 我国于2009 年开始实行《新药注册特殊审批管理规定》，规定孤儿药企业可申请优先进行技术审评，免去技术审评排队等待时间。而罕见病患者数量少，临床研究往往难以达到要求的样本量，孤儿药企业可向注册申请部门提出申请减少临床研究样本量，由注册申请部门针对个案分析研究，酌情减免。但由于缺乏配套办法和操作细则，造成罕见病药品注册仍十分困难。建立健全孤儿药注册审批绿色通道，要求出台符合实际、可操作的孤儿药审评绿色通道的操作细则。但现实情况是我国药品技术审评任务繁重、严重超时，现实情况无法达到公众满意的审评效率，更不利于兼顾孤儿药注册审批。如何解决审评时效和人力资源配置、协调特殊审批和一般审批时间安排，急需有关部门关注和解决。
4. 5 鼓励孤儿药研发 孤儿药研发激励机制需要财政、税收以及社会保障部门和国家食品药品监督管理局共同努力来推进。促进科研机构与制药企业合作，从政策、税收、资金、技术支持等各方面为研发机构提供激励政策。同时，对于自主研发、首仿药和首次引进的孤儿药品，还应该从市场角度保证孤儿药上市后的市场占有率，保护孤儿药数据，降低孤儿药企业竞争风险。鼓励研发关键是提高孤儿药利润，在市场经济条件下只有解决企业利润问题才能真正刺激企业走上孤儿药研发生产之路。
4. 6 完善孤儿药采购、流通机制 2007 治疗血友病的凝血因子 VIII 断货； 2011 年心脏手术药鱼精蛋白断货； 2011 年央视焦点访谈栏目报道白血病骨髓移植术用白舒非断货。这些案例表明我国孤儿药品供应和流通环节存在漏洞，需完善采购机制和流通渠道。2011 年底，卫生部部长陈竺在全国药监工作会议上表示，对于纳入基本药物目录的孤儿药实施国家统一定点生产、统一招标采购、统一配送、统一储备，从根本上保证供应。
4. 7 完善孤儿药医保体系 第一，国家财政需要持续地向罕见病医疗保障基金注入必要的资金，针对流行性较高的病种和地区制定资助计划； 第二，将重点孤儿药品纳入国家基本药物目录或建立专门的罕见病医疗保险药品目录，按一定比例由医保报销部分费用，减轻罕见病患者经济负担。第三，鼓励涉及罕见病的商业医疗保险。
［ 参 考 文 献 ］［1］ FDA. Application. Search orphan drug designations and approv-als［EB / OL］。［2013 － 02 － 04］。 http: / / www. accessdata. fda.
gov / scripts / opdlisting / oopd / .
［2］ Committee for Orphan Medicinal Products （ COMP） meeting re-port on the review of applications for orphan designation February2013［EB / OL］。 （ 2013 － 02 － 13 ） . http: / / www. ema. europa.
eu / docs / en_ GB / document _ library / Committee _ meeting _ report /2013 /02 / WC500138705. pdf.
［3］ 龚时薇。 促进我国罕见病患者药品可及性的管理策略研究［D］。 武汉： 华中科技大学，2008.
［4］ 杨莉，陈玉文，黄哲，等。 罕用药独占制度研究［J］。 中国药事，2010，24（ 1） : 49 －52.
［5］ EMA. Fee reductions for designated orphan medicinal products［EB/OL］。 （ 2011 － 02 － 25） ［2011 － 05 － 09］。 http: / /www.ema. europa. eu / docs / en _ GB / document _ library / Other /2011 /02 / WC500102327. pdf.
［6］ 陶勇，部元福，张纯，等。 日本的罕用药管理制度［J］。 中国药学杂志，2002，37（ 6） : 468 －471.
［7］ 2011 Novel New Drugs［EB/OL］。 （ 2012 － 03 － 05） . http: / /www. fda. gov / downloads / Drugs / DevelopmentApprovalProcess /DrugInnovation / UCM293663. pdf.
［8］ 马端，李定国，张学，等。 中国罕见病防治的机遇与挑战［J］。中国循证儿科杂志，2011，6（ 2） : 83 －85.
［9］ 国家食品药品监督管理总局。 药品注册管理办法［S］。 2007.
［10］ 丁锦希，季娜，白庚亮。 我国罕见病用药市场保障政策研究［J］。 中国医药工业杂志，2012，43（ 11） : 959 － 960，A99 －A103.
