干眼症发病机制及其治疗、护理手段的研究进展
[中图分类号] R776 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）07（a）-0159-04
干眼症是多因素（包括外环境）作用下导致的眼表疾病，主要特征多为眼表部位不适甚至潜在性的损伤、视力的下降，以及伴随着渗透压升高和炎性反应现象的泪膜不稳定等[1]，临床上多见以眼部异物感或干涩感、眼红怕光、视力波动甚至模糊为主诉求，干眼症严重者可致失明。干眼症分类有多种依据，目前最常以病因的不同分类，包括睑板腺功能障碍性干眼、干眼综合征、环境性干眼、神经传导障碍性干眼（传入障碍和传出障碍）、性激素失衡性干眼、混合型干眼。然而，即使其病因各不相同，但病变过程却总体相似。该领域学术界认为：炎性反应是干眼症发病机制中的主导因素，同时性激素和细胞凋亡等亦参与其中。
1 干眼症的病理生理特征
1.1 眼表细胞的改变
以往的研究中，学者通过裂隙灯方法观察发现，干眼症通常伴随着眼球结膜的轻度充血、结膜囊黏液的分泌产生、角膜卷丝或荧光染色（主要包括丽丝胺绿和虎红两种染色方法）着色甚至干燥斑现象。近年来，印迹细胞学的面世，凭借着低创伤和易于重复操作等优势，已成为干眼症基础研究中的首选方法，其主要用于观察结膜上皮杯状细胞的改变和鳞状化生程度――干眼症的典型特征[2]。Nelson′S分级法[3]认为，上皮细胞鳞状化生共分为4个等级：正常、轻、中、重度。
1.2 泪液组分及其渗透压的改变
干眼症的发生同时反映在泪液组分构成比例的改变、泪液总量的下降以及上皮细胞渗透压的增加等方面。众多因素中，泪膜的不稳定和渗透压的增加是互为因果、互相转化的两大主导机制，主要表现为：渗透压的升高可导致泪膜过度蒸发或泪液低流量，同时泪膜的不稳定加速了泪液蒸发，反过来恶化泪液渗透压的升高，最后引发炎症[1]。另外，泪膜的不稳定还能导致二次渗透，促进脂质层异常等并发症的产生，从而导致了恶性病理生理周期的发生[4]。
1.3 黏蛋白的改变
黏蛋白是一类大分子糖化糖蛋白分泌细胞，分泌源主要为胃肠道、呼吸道和生殖道结膜等的上皮细胞，其相对分子量范围比较大，为3.0×108～4.0×1010。据统计，目前眼表部位发现的黏蛋白仅有7种：MUC5B、MUC5AC、MUC1、MUC4、MUC2、MUC7和MUC16，其生理功能主要是：①固定泪膜水液层，使其形成凝胶，从而达到稳定泪膜的作用；②防止泪液水分流失，以免干燥；③通过瞬目清洁眼表，对角膜和结膜上皮具有润滑作用；④促使角膜表面的屈光面变得光滑，保证视觉功能；⑤参加角膜上皮细胞防御机制[5]。MUC7至今未见表达于泪液中，但学者发现其却在泪腺中确实具抗菌功效[6]。
早些年的国外研究发现，干眼症患者通常伴随着碳水化合物在结膜杯状细胞内部总量和分布的变化。近年来，Argüeso等[7]研究结果表明，干眼症中黏蛋白的糖基化这一化学结构修饰，对眼表上皮屏障具一定程度的破坏作用，使其研磨压力升高，致使上皮损伤。泪液的渗透压增加与黏蛋白化学结构的改变互为因果、互相促进，形成病理恶性周期循环。
2 干眼症的发病机制
2.1 炎症
几乎所有的干眼症病理机制都有炎症因子的参与。炎症因子的作用主要包括攻击泪腺的免疫系统和干扰泪腺体的分泌功能。前者主要通过促进淋巴细胞的增生来达到，后者则通过作用于交感和副交感神经，削弱眼表感觉神经活性完成。
主泪腺、眼表（主要由角膜、结膜、副泪腺和睑板腺四部分构成）及其之间的神经连接，共同构成一个网状功能整体，共同发挥对形成泪膜和分泌泪液的调节作用[8]。泪液渗透压升高，能激活炎症级联反应，导致炎症介质释放于泪液中，造成对眼表上皮细胞的损害。其中，急性炎症常导致泪液总量的反射性增加以及眨眼次数的频繁出现，而慢性炎症则倾向于角膜神经感觉的衰退以及反射活动次数的锐减，造成泪膜不稳定和蒸发量过度[1]。反过来，泪膜的长时间不正常同样能导致炎性反应，其病理机制主要通过减少泪液中天然抗炎因子的分泌、增加并激活蛋白酶和致炎因子（如IL-1、TNF-α）实现。
炎症和免疫介质被激活可导致结膜杯状细胞数量的减少，削弱其功能，同时降低其分泌黏蛋白的数量。另外，炎症机制的启动还具体体现在结膜上皮细胞中炎症活化标志物数量的飙升，如CD40及其配体、趋化因子及其受体CCR5[9]、白介素（IL）[10]以及肿瘤坏死因子（TNF）-α[11]等，而细胞因子和趋化因子能协调和延长炎性反应过程，同时也是调节并输送免疫细胞到炎症部位的多功能因子[12]。
2.2 细胞凋亡
干眼症患者常常伴随着眼表上皮细胞和泪腺腺泡细胞的凋亡数量飙升，而局部组织相应的淋巴细胞的凋亡却被抑制。这样的现象，主要伤害包括：眼部组织受到破坏；淋巴细胞过长存活激活了炎症状态[13]。炎症机制和细胞凋亡始终贯穿于干眼症的发病过程，主要表现在用于激活凋亡途径的Fas等促凋亡因子和IL-1等致炎因子的表达迅速上升，而结膜上皮细胞的HLA-DR等标志物表达量的相应上升同时也是佐证[14]。 2.3 性激素失调
众所周知，雄激素能调节机体的免疫功能。作为性激素作用的靶器官，眼部泪腺等的形态发育和分化分泌功能顺理成章成为调控对象。因此，可以引发雄激素缺失的途径同样可引发干眼症的产生。然而，单纯的缺失雄激素并不是干眼症的直接诱因，它只是干眼症患者的病情加重的催化剂。刘超等[15]的研究表明，雄激素水平的下降或会通过激活炎症或是凋亡过程中的NF-κB，从而诱导NOS2基因的表达，释放大量的一氧化氮，使泪腺组织及眼表上皮细胞受损，最后引发干眼症。值得注意的是，雄激素等多种性激素间能通过相互作用和转化，共同作用于机体的分泌，因此，控制雄激素至最佳浓度水平对于调节泪液的分泌功能尤为关键。另外，至今为止，雌激素在干眼症发病机制中的作用无人知晓。
2.4 中医对干眼症的认识
中医治疗干眼症历史悠久，历代中医世家称之为“白涩症”，断症为“肝肾不足、津液亏虚、目窍失养”，治疗方法主要有中药内服、雷火炙、局部熏洗、针灸和离子导入等，主要用于调节全身免疫机能、刺激泪液量的分泌增加，旨在改善和根治干眼症的临床症状。
3 干眼症的治疗方法
3.1 药物治疗
随着国内外学者对干眼症病理生理学的逐渐认识，该疾病的治疗手段也逐渐从单纯改善临床症状转变为个性化的病因治疗，从“治标”逐渐转变为“治标”同时“治本”。因此，人工泪液、不同类型的针对性抗炎药物以及中医传统理论的整理治疗应运而生。
3.1.1 泪液替代疗法 近年来，治疗干眼症的主流手段――人工泪液，其主要成分为纤维素及其衍生物，而这些化学成分构成的比例决定改人工泪液的黏度和保留时间。完美的人工泪液，应该与泪液完全一致，即在pH值、渗透压、液体黏度和黏液蛋白的成分均与泪液一致。当然，人工泪液必需的防腐剂（如苯扎氯铵）应以对结膜和眼角膜无损害为前提，并符合限用物质标准。人工泪液，在一定程度上能使眼表的湿度和润滑度增强，使对比敏感度锐化，且起到营养视神经和眼表的作用，有助于视力的提高。值得注意的是，含有防腐剂成分的人工泪液，当使用频率过高时，若患者眼表出现较大的炎性反应，应立即停用，改用不含防腐剂的人工泪液替代[16]。若使用一般的人工泪液无效时（如重症干眼患者），应抽取相应患者的血液制成血清予以代替。血清中多种生物基团有着重要的生理作用，如白蛋白能对细胞凋亡起到抑制作用[17]；泪液同源性生长因子、溶菌酶、IgG和补体，具有较强的抗感染作用；同时，因其同源性避免了过敏反应和毒副作用，是理论上最佳的泪液替代品。
3.1.2 抗炎药物 炎性反应是干眼症两大发病机制之一，因此国内外学者在治疗干眼症的研究上均专注于炎症因子的控制。这方面的抗炎药物包括：皮质类固醇、糖皮质类激素、四环素及其衍生物。它们的药理作用主要为：①对炎症细胞和趋化因子具抑制作用的，能有效阻断前列腺素的合成和黏附分子的表达，同时加速淋巴细胞的凋亡；②抗菌、抗炎活性，并在治疗睑板腺功能障碍等方面有着显著的疗效[18]。其中，糖皮质激素对中、重度干眼症患者有着突出的临床功效，但由于其对机体免疫功能的毒副作用，只限于短期、局部使用。值得一提的是，环孢霉素A和非甾体类抗炎药（NSAIDS）近年来也是抗炎效果较为理想的药物。其中，环孢霉素A早在20世纪早期已被开发成为抗真菌剂[19]和免疫调节剂，其在治疗干眼症过程中发挥的药理机制为阻断杯状细胞和泪腺泡细胞的凋亡，而加速淋巴细胞的凋亡，从而抑制炎性反应。NSAIDS主要是通过抑制炎症介质的生成从而抑制眼表炎性反应。有最新的流行病学实验表明，NSAIDS临床疗效理想且毒副作用较小，安全性高，如短期治疗可以首选0.1%双氯灭痛，尤其对丝状角膜炎具显著疗效[20]。但是，NSAIDS的使用须严格遵医嘱，若症状未见改善或角膜上皮受损应立即停药[21]。
3.2 中医治疗
传统中医理论将干眼症断诊为阴津亏虚，因此治疗采用滋阴、生津、明目为主。常见的中成药为杞菊地黄丸、珍汤等。Chang等[22]采用杞菊地黄丸治疗干眼症，结果表明，该药物能提高泪膜的稳定性，降低角膜上皮的异常性。陈建峰等[23]采用八珍汤治疗干眼症，结果表明，该药物刺激泪液的分泌，延长泪膜的破裂时间，减轻角膜的荧光染色水平。
近年来，针灸在治疗干眼症方面也得到广泛、成熟的应用。魏立新等[24]通过针太冲等17个穴位治疗干眼症，效果理想，主要表现在泪液分泌得到很大的增加，同时泪膜破裂时间得到较大的延长。宋立等[25]通过雷火灸疗法调和气血和通关利窍的作用，加速眼表部位的血液循环，从而有效地改善该疾病的临床症状。
另外，中药熏洗作为一种新型治疗手段，在干眼症治疗上的应用也受到越来越多患者的青睐。郭继援等[26]以菊花、枸杞子、麦冬、玄参、生地黄等五味药材的适量配伍为处方，80℃以上开水浸泡，熏蒸泪腺等眼表部位，取得较为理想的效果。
3.3 手术治疗
在上述方法治疗无效或可能严重损害患者视力的情况下，对患者特别是重症干眼患者应当机立断施以手术治疗，最普遍的方法为人工泪液泵、泪小点栓子植入术和封闭术[27]。
4 干眼症的护理
4.1 患者指导
①向患者宣教基本护理常识，以通俗易懂的方式讲解病情；②指出长期用药的重要性及其阶段性临床效果的可预见性，提高患者对治疗药物的依从性，同时进一步消除患者对长期治疗的抵触情绪；③正确示范药物（如滴眼液和眼膏等）的使用方法，保证患者每天能有效实施自身的物理治疗。
4.2 心理护理
周春梅等[28]研究表明，干眼症患者神经质、内向且情绪不稳定的性格突出，多伴有抑郁症和焦虑症，表现在患者力求尽量掩饰自身心理精神状态，暗示精神心理健康方面的护理必不可少。Orlando护理理论指出，患者负面的心理情绪对病情有着恶化的影响，护理人员应重视与患者之间的沟通[29-30]，缓解患者不良心理状态，减轻其精神压力，尤其是患病率较男性高发的年轻女性患者，她们易倾向于对病情悲观的情绪，应受到额外的关注。 4.3 用药指导
4.3.1 早发现、早用药 尽量做到早诊，防止误诊、漏诊，有效降低假阳性诊断率，是预防和治疗干眼症发生的关键。
4.3.2 严格合理用药 干眼症治疗的宗旨在于保护患者的视功能，采用药物特别是抗炎药物治疗的前提，是严格遵照医嘱、科学合理、因人而异的用药，切忌滥用消炎眼药水和按主观意愿私自提高用药频率，同时要时刻关注用药过程中临床症状的发展状况，必要时立即停用甚至转用手术治疗。总之，干眼症是一种慢性疾病，需坚持长期用药。
4.3.3 正确使用人工泪液 防腐剂（如苯扎氯铵等）对眼表上皮细胞具有一定毒副作用，故一般情况下建议采用只含有电解质的人工泪液。人工泪液的作用如“3.1.1”项下所述，使用后能使患者视物清晰度，润滑舒适度、异物感及刺痛感均得到明显改善，使用频率上限一般为6 次/d。考虑到人工泪液在眼表保留时间短于正常泪液，为避免正常泪液的生成受到抑制从而产生药物依赖性，贾建芳等[31]强调患者应在眼部不适时再使用人工泪液。
4.4 用眼卫生指导
注意眼部的劳逸结合，建议每工作用眼1 h应休息15 min，工作时应有意识地提高眨眼频率，休息时可眺望绿色植物，也可闭目养神，同时增加眼球各方向的转动，均能促进泪液的分泌，从而减轻干眼症状。如为长期使用计算机者，应控制眨眼次数为15次/min。值得一提的是，适时的眼保健操能有效调节眼肌功能和缓解疲劳，对预防和缓解干眼症症状有着重要作用。
4.5 眼睑热敷
眼睑热敷是一种操作简单、行之有效的物理护理方法[32-34]，主要作用在于优化睑板腺生理功能，使泪膜的稳定性和眼部舒适度得以提高，从而改善视功能。热敷温度一般介乎于50～70℃，每次10～15 min，若配合眼睑按摩效果更佳，特别适用于睑板腺功能障碍的患者。
4.6 增加眼局部湿度
主要工具包括硅胶眼罩和湿房镜，主要作用在于提供密闭环境，通过降低眼表部位特别是角膜的暴露程度，进而减少泪液蒸发，达到保存泪液的目的。
4.7 积极治疗原发病
干眼症因其引发因素具多样性，对因治疗显得格外重要。因此，患者应尽量避免由原发病引起干眼症和药物性干眼，如复方妥布霉素等眼药水易于引起药物性干眼，一旦确诊理应立即停药，患者一般在1个月之内得以恢复[35]；又如糖尿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、硬皮病等原发病均能引起干眼症，因此患者可以通过定期检查，积极治疗原发病，从而根治干眼症状。
4.8 饮食指导
①建议饮食均衡，做到不偏食；②强调以易于消化的食物为主，例如鱼、瘦肉、猪肝、牛奶和鸡蛋等且富含维生素A的食品；③建议多吃豆制食品和新鲜蔬果，提高机体对维生素A、B、C、E的吸收量；④切忌辛辣、味道刺激食品。
5 结语
干眼症的发病机制复杂，通常由互为因果的多因素引发而产生，提示单纯依靠一种手段治疗该疾病是不可行的。临床上，笔者建议不仅要从综合、整体的角度改善干眼症的不适症状，更要对因治疗、因人而异，包括生理和心理的护理与辅导，形成个性化治疗方案，从而达到最佳的治疗效果。
